På baggrund af den amerikanske revolution i slutningen af 18. I det 21. århundrede præsenterer Assassin's Creed III en ny helt: Ratohnhaké:ton, som er af delvis amerikansk og delvis engelsk afstamning. Han kalder sig Connor og bliver retfærdighedens nye stemme i den ældgamle krig mellem assassiner og tempelriddere. Spilleren bliver snigmorder i krigen for frihed og mod tyranni i den mest detaljerede og flydende kampoplevelse i serien. Assassin's Creed III spænder over den amerikanske revolution og tager spillerne med på en rejse gennem det pulserende, utæmmede grænseland, forbi travle kolonibyer og til de voldsomt omstridte og kaotiske slagmarker, hvor George Washingtons kontinentale hær stødte sammen med den formidable britiske hær.

Den 18. århundrede i Nordamerika. Efter mere end 20 års konflikt har 13 er de amerikanske kolonier og den britiske krone på randen af en regulær krig. Fronterne er trukket op. Blodsudgydelser er uundgåelige. En ny Assassin vil rejse sig fra asken af denne brændende landsby. Som søn af mohikanske og britiske forfædre vil hans kamp for frihed og retfærdighed tage form i revolutionens tumult.