Assassin's Creed III asetseb 18. sajandi lõpu Ameerika revolutsiooni taustal ja tutvustab uut kangelast: Ratohnhaké:ton, kes on osaliselt indiaanlaste ja osaliselt inglaste päritolu. Ta nimetab end Connoriks ja templeerite ja assassinide vahelises iidses sõjas saab templeerite uueks õigluse hääleks. Mängijast saab assassin, kes osaleb vabadusvõitluses ja sõjas türannia vastu sarja kõige keerulisemas ja sujuvamas lahingukogemuses. Assassin's Creed III hõlmab Ameerika revolutsiooni ja viib mängijad teekonnale läbi elava, metsistumata piiriala, mööda vilksaid koloniaallinnu, kuni ägedate ja kaootiliste lahinguväljadeni, kus George Washingtoni kontinentaalarmee põrkas kokku hirmsa Briti armeega.

18. sajand Põhja-Ameerikas. Pärast enam kui 20 aastat kestnud konflikti on 13 Ameerika kolooniat ja Briti kroon täiemahulise sõja äärel. Valmistatakse ette lahingujooned. Verevalamine on vältimatu. Põleva küla tuhast tõuseb uus Assassin. Mohikaanlaste ja briti päritolu poeg, tema võitlus vabaduse ja õigluse eest võtab kuju revolutsioonimöllus.