Assassin's Creed III darbība norisinās 18. gadsimta beigās Amerikas revolūcijas laikā, un tā iepazīstina ar jaunu varoni: Ratohnhaké:ton, kurš ir daļēji indiāņu un daļēji angļu izcelsmes. Viņš sauc sevi par Konoru un kļūst par jauno taisnīguma balsi senajā asasīnu un templāru karā. Spēlētājs kļūst par asasīnu karā par brīvību un pret tirāniju sarežģītākajā un plūstošākajā kaujas pieredzē sērijā. Assassin's Creed III aptver Amerikas revolūciju un aizved spēlētājus ceļojumā cauri dzīvīgajai, nepieradinātajai pierobežai, garām rosīgajām koloniālajām pilsētām, līdz pat nežēlīgi apstrīdētajiem un haotiskajiem kaujas laukiem, kur Džordža Vašingtona kontinentālā armija sadūrās ar briesmīgo britu armiju.

18. gadsimts Ziemeļamerikā. Pēc vairāk nekā 20 gadus ilguša konflikta 13 Amerikas kolonijas un britu kronis ir uz pilnīga kara sliekšņa. Tiek gatavotas kaujas līnijas. Asinsizliešana ir neizbēgama. No šī degošā ciemata pelniem celsies jauns asasīns. Mohikāņu un britu izcelsmes dēls, viņa cīņa par brīvību un taisnīgumu veidosies revolūcijas nemieros.