Assassin's Creed III sijoittuu 1700-luvun lopun Amerikan vallankumouksen taustalle ja esittelee uuden sankarin: Ratohnhaké:ton, joka on osittain intiaani- ja osittain englantilaissyntyinen. Hän kutsuu itseään Connoriksi ja hänestä tulee uusi oikeuden ääni muinaisessa Assassiinien ja Temppeliritarien välisessä sodassa. Pelaajasta tulee assassiinina vapauden puolesta ja tyranniaa vastaan käytävässä sodassa, joka on sarjan kehittynein ja sujuvin taistelukokemus. Assassin's Creed III kattaa Amerikan vallankumouksen ja vie pelaajan matkalle läpi elinvoimaisen, kesyttämättömän rajaseudun, ohi vilkkaiden siirtomaakaupunkien ja kiivaasti kiistellyille ja kaoottisille taistelukentille, joilla George Washingtonin mannermainen armeija kohtasi pelottavan brittiarmeijan.

1700-luvun Pohjois-Amerikka. Yli 20 vuotta kestäneen konfliktin jälkeen Amerikan 13 siirtokuntaa ja Britannian kruunu ovat täysimittaisen sodan partaalla. Taistelulinjoja valmistellaan. Verenvuodatus on väistämätöntä. Tämän palavan kylän tuhkasta nousee uusi salamurhaaja. Mohikaani ja brittiläistä syntyperää oleva poika, jonka taistelu vapauden ja oikeuden puolesta muotoutuu vallankumouksen myllerryksessä.